长文解析|上海生科院科研人员合作开发一种增强型基因组碱基编辑器（重磅推荐）

iNature：中国科学院－马普计算生物学研究所杨力研究组与上海科技大学陈佳研究组、杨贝副研究员开展合作研究，利用共表达尿嘧啶糖苷酶抑制剂（uracil DNA glycosylase inhibitor, UGI）的方法，开发了一种基于碱基编辑器3（base editor 3, BE3）的增强型碱基编辑器（enhanced base editor, eBE），实现了更高准确度的基因组单碱基编辑。相关成果“Enhanced base editing by co-expression of free uracil DNA glycosylase inhibitor”，于8月29日在知名学术期刊《细胞研究》（Cell Research）上在线发表。

　　近年內兴起的CRISPR/Cas9基因编辑技术利用可设计的Cas9核酸酶通过碱基插入、缺失或替换等方式，对生物体基因组DNA特定片段进行改造，进而实现对靶基因的编辑。传统的CRISPR/Cas9基因编辑技术虽然具有较高的基因敲除效率，但其在执行碱基替换（对譬如基因突变进行矫正）的效率通常很低，这也限制了CRISPR/Cas9基因编辑工具从科研向应用的全面转化。近期发展出的碱基编辑（base editing）系统，由CRISPR/Cas9和APOBEC胞嘧啶脱氨酶两个独立的体系整合而成，可在基因组靶向位点实现由胞嘧啶（cytosine, C）向胸腺嘧啶（thymine, T）的编辑改造（Komor et al., 2016, Nature）。其中，BE3虽然实现了较高的C至T编辑效率，但是也伴随着较高水平的非目的性碱基插入或缺失（insertion/deletion, indel）和C至A或G的编辑副产物，这些都显著地降低了碱基编辑器在基础研究和临床上的深入应用。在这项最新的研究中，科研人员在前期对BE3导致非目的性突变机制探索的基础上，利用共表达UGI的方法，成功开发出了增强型基因组碱基编辑器－eBE。利用多种UGI与BE3共表达的策略，eBE实现了更高精度和更高效率的碱基编辑，为碱基编辑技术在基础研究及未来临床领域的深入应用提供了新方法和新思路。

　　杨力研究员长期从事组学系统生物学和计算生物学研究。该项最新研究成果在陈佳教授、杨力研究员和杨贝副研究员的共同指导下，由杨力研究组研究助理薛尉和上科大2015级研究生王丽洁、严磊作为共同第一作者主要完成。该项研究得到自国家自然科学基金委、科技部、上海市科委和上科大科研启动基金的共同支持。 (科技处)

　　论文链接：http://www.nature.com/cr/journal/vaop/ncurrent/full/cr2017111a.html

通讯作者简介

杨力研究员

杨力现在是 中国科学院－马普学会计算生物学伙伴研究所研究员，博士生导师。1998年毕业于兰州大学，获学士学位；2004年毕业于中科院上海生科院生化与细胞所，获博士学位；2004-2010年先后在美国耶鲁大学和美国康涅狄格大学开展博士后研究；2010年回国工作，任中科院上海生科院科研处处长、研究员；2011年加入中科院上海生科院计算生物学研究所，任研究组长、研究员、博士生导师；2011年入选上海市“浦江人才计划”2012年入选中科院“百人计划”。

杨力博士长期从事转录组学研究，主要利用计算生物学和实验生物学相结合的方法，对真核生物RNA的表达调控在全转录组水平进行系统检测和功能研究。在RNA选择性剪接及新型长非编码RNA（尤其是环形RNA）生成加工机制和RNA编辑修饰等领域取得了一系列重要突破。具体来讲：
1.围绕人源胚胎干细胞及其定向分化过程中的RNA选择性剪接、RNA水平的修饰调控及非编码RNA新分子和新功能作用等开展研究。
2.开创性地建立全新高效的转录组分析计算流程和体系（CIRCexplorer等），系统研究并揭示了多种特殊结构新型长非编码RNA的加工生成机制及其生物学功能，并且这些分析流程已完全公开免费共享于GitHub，得到了领域内广泛的关注和应用。
3.建立全新计算分析流程，解析转录组中蕴含的高密度A-to-I RNA编辑区间及其组织差异性编辑调控。
4.利用多组学大数据，系统揭示基因表达的调控网络和调控机制，阐明其功能作用，并揭示异常调控与重大疾病发生发展的关系。
5.在全转录组水平，解析RNA的复杂调控网络及其在重要生理活动和病理发生中的作用。

杨力研究员在Cell和Nature等期刊发表研究论文及综述、专评等共50多篇篇，论文多次被Cell、Nature、Nature Reviews系列等专评；获得明治生命科学奖（2014）、中国科学院大学－BHPB导师科研奖（2015）和中国科学院优秀导师奖（2015）。

陈佳研究员

陈佳现在是上海科技大学的研究员，助理教授。陈佳2002年本科毕业于南开大学生命科学学院生物化学系；2009年在中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所获博士学位；2009年至2014年在美国国立卫生研究院（NIH）进行博士后研究工作。2014年11月加入上海科技大学生命科学与技术学院任助理教授、研究员。2016年5月获得上海市科委浦江人才计划资助。

陈佳实验室探索由DNA修复引发的突变在基因编辑、疾病发生、衰老以及表观遗传学变化等过程中所起的作用， 主要集中于三个方面：

 1）DNA修复在CRISPR/Cas9介导基因编辑过程中引发突变的分子机制；

2）鉴定并分析参与DNA修复引发突变的新分子和新通路；

3）DNA修复引发突变在癌症发生过程中的作用。我们的研究将有助于提高基因编辑技术的精确性，发现癌症治疗的新靶标以及完善衰老的DNA损伤学说。

陈佳研究员在Cell Res，Elife等期刊发表研究论文数十篇，是一个冉冉升起的学术明星。